阿司匹林（化学名：乙酰水杨酸）很可能是医学史上最著名的药物，它疗效广泛，历史悠久，是所有药物中最常用的，曾被吉尼斯世界纪录中记录为商业上最成功的药物，仅在美国每年销售量就达 3000 多万片。
西班牙著名哲学家何塞·奥尔特加·加塞特在他的专著《阿司匹林的时代》中说，阿司匹林是「文明带给人类的恩惠」。
它的药效就目前已经明确地包括：解热，镇痛，抗炎，抗风湿，预防心梗，预防中风；尚在研究且大有前景的领域包括：抗癌，抗高血压，肾脏保护……
当它用于治疗，那么每一个服用者都会有很确切的感知，比如疼痛减轻了，体温回落至正常了。可当它用于预防，比如用以预防心梗，到底有没有效果，个体使用者就很难感受到了。
那么，医疗界是如何证实这一效果的呢？
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这个故事的开端，源于一次阴差阳错、误打误撞……
20 世纪 40 年代时，儿童扁桃体摘除手术非常流行，而今我们当然知道，这其中有相当一部分是不必切除的，这也算外科史上的一段弯路吧。
为了缓解扁桃体切除术后的疼痛，劳伦斯·克雷文（Lawrence Craven,1883-1957）医生建议给病人吃一种含有阿司匹林成分的口香糖。
克雷文拥有医学博士学位，对病人尽心尽力，思维敏锐，善于发现问题。有几回他发现，有些病人吃完这种口香糖后会发生严重的出血，有些甚至会再次来医院求救。
他没有放过这样的异常，通过追问病人的情况，他发现，凡是出现出血的，都是那种口香糖吃太多了，他给病人推荐的用量是每天吃 4 片，但有一位出血比较严重的，竟然嚼了 20 片——这相当于摄入了 300 毫克的阿司匹林。
对于这样的不良结局，一般的医生能想到的大概也就是嘱病人不要吃过量了，以避免这种严重的出血，但克雷文比其他医生多想了一层。
他联想到，男人和女人在面对病痛时，采取的方案是不同的，女士们在出现疼痛时更有可能吃阿司匹林来止痛，而男士则会觉得，动辄吃药有损阳刚气质。
那么，这样不同的用药习惯会导致何种不同呢？
当时的医学界已经观察到男性的心梗发病率比女性高，克雷文的推断是，正是因为女士使用的阿司匹林更多，所以她们罹患心梗的风险就比男性低。
如果以当时医界对阿司匹林药理作用的认识，克雷文这样的推断可谓天马行空，为什么阿司匹林就能预防心梗？克雷文心想，我不管为什么，反正就能，大家听我的，一起来试试。
1953 年，他把这一设想发表在《密西西比河谷医学期刊》（Mississippi Valley Medical Journal）上，毫不意外地，没有同行搭理他。
凭啥就信你的啊？克雷文这个气啊，1957 年，他猝死于心脏病，不知道是不是因为自己的观点不被同行认可而气死的。
但他这么一死，很多人就更认为阿司匹林没用了，毕竟如果有用，你自己怎么会死于心脏病？
2、
当我们回头看克雷文留下的材料就会发现，虽然克雷文的先见之明被时代忽略稍显遗憾，但这却并不完全是一个重大发现被顽固保守的主流医界故意打压的故事，克雷文的主张没有引起同行的重视，问题主要还是出在他自己身上。
我们今天知道，克雷文认为阿司匹林可以预防心梗的猜测是正确的，但他的整个推理过程和试验设计却漏洞百出。
克雷文在论文中宣称，他说服了 8000 人听取他的建议，每天口服 2 片阿司匹林，在 8 年的观察时间内，凡谨遵医嘱者，无一人发生心梗或脑梗，因此，服用阿司匹林是一种安全可靠的预防血栓病的方法。
这样的结论如果再结合巧妙的宣传让一般的公众信服似乎是足够了，这看起来简直就是神效，但对于受过医学教育的人来说， 还远远不够。
克雷文开始在人群中进行药物试验时，随机双盲对照试验的方法已经为相当多的医生所熟知。1948年，在英国医学研究理事会领导下，开展了世界上第一个临床随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），其主要目的是确定链霉素治疗肺结核的效果。
6 个月后，7% 的链霉素组病人和 27% 的卧床组病人死亡。影像学显示51% 的链霉素组病人和 8% 的卧床组病人病情有明显改善。
18%的链霉素组病人和 25% 的卧床组病人略有改善。链霉素组病人临床症状的改善也比卧床组病人明显。8 例链霉素素组病人和 2 例卧床组病人的结核杆菌试验结果呈阴性。这一试验对链霉素疗效的确认可谓一锤定音，从此，RCT就成为了药物疗效判定的金标准。
医学史的进步，图片来源：中国生物医药工程杂志
相比之下，克雷文的试验既未设对照组，也没用盲法。这就导致了一个问题，他在解释数据的时候，一定会受到主观影响，我们回头看他的这句表述「在 8 年的观察时间内，凡谨遵医嘱者，无一人发生心梗或脑梗」——全部的秘密都在这句话里了。
即事实上这 8000 人中，是有死亡病例出现的，如果病人当真死于心梗，那么克雷文就认为病人没有严格按照每天口服 2 片阿司匹林的建议执行，如果解剖证明病人死于出血等问题，那么克雷文就认为阿司匹林果然有预防心梗的作用，你看这个病人虽然死了，但死因并不是心梗。
这种两头堵的解释策略，简直就跟街头算卦的是一个路数，合着怎么都是你对啊？
如果我们换个方向解释克雷文的数据，那么我们是不是也可以认为，死于心梗的那说明阿司匹林无效，死于出血的则说明阿司匹林副作用很可怕？
事实上直到 20 世纪 80 年代，严谨的科学数据才坚实地证明了阿司匹林可以预防心梗。
3、
回顾这段历史，我们难免会感到遗憾，如果这一作用提早 20 年被证实，那又有多少人的生命被挽救？
但如果跳出这一单一事件来看，我们也应该感到庆幸，在现代医学逐渐成熟的过程中，医生们已经变得不那么容易盲信药物的神奇了，表面上看，这似乎是死板的科学规范推迟了一个重要的发现，但这样的科学规范事实上也阻止了更大范围的药物滥用避免了很多悲剧。
要知道，盲目推广沙利度胺用于孕妇止吐结果导致大量海豹儿的惨痛教训，就发生在 20 世纪 60 年代。
1963 年以后，逐渐有零星的报告，提示阿司匹林可以拮抗血小板的凝结，1970 年，一项随机双盲对照试验开始招募病人，但这项旨在验证阿司匹林是否有预防心梗作用的临床试验，似乎并不是受到了克雷文启示的结果。
该试验的主要推动者是约翰·奥布莱恩（John O'Brien），他是一位英国的血液病专家，主要研究方向是血栓类疾病，在研究过程中，他发现很多药物都有阻止血小板聚集的效果，但达到这个效果的同时，基本上也都足以致人于死地。
相比之下，阿司匹林就要安全的多了，1963 年他发表了一篇阿司匹林可以阻止血小板凝结的论文，5 年后，他又在《柳叶刀》上发文建议对阿司匹林开展一次预防心肌梗死的试验——这被视为后续一系列验证阿司匹林预防效果临床试验的起点。
在当时的英国，平均每 200 个人当中，每年就会发生一例心梗，按照奥布莱恩的估计，要让阿司匹林的临床试验获得可靠的数据，就至少需要上万名志愿者，这样就会导致试验成本巨大，很难争取到经费和政策支持。
奥布莱恩的同事彼得·埃尔伍德（Peter Elword）对这一难题想到了一个解决办法，该试验如果只招募心梗的高危病人（罹患过一次心梗的人还会再次发作），那么所需的志愿者人数就会大大降低。
当然，这次试验的过程也并不顺利，但真正有价值的探索验证也由此展开了，克雷文的猜测经过严谨的临床试验之后终于得到了医界的验证。
这段往事留给我们的思考是，药物效果明显到肉眼可见程度的是非常罕见的，因此严谨的临床试验就很重要。
由于心梗并非 100%致死，因此阿司匹林的价值就很难被察觉，由于阿司匹林的作用，心梗的病死率由 12%下降到 9%，不难理解的是，任何顶尖的心内科专家也不大可能在临床工作中察觉到这 3%的变化。
如果 3% 这个数据让你感到不以为然，那么你觉得死亡风险降低了四分之一是不是就显得阿司匹林比较重要了？据估计，如果使用恰当的话，阿司匹林每年在全球可以挽救 10 万条生命。
奥布莱恩其实也没有搞清楚阿司匹林为什么能阻止血小板的凝结，揭示这一机制的是英国生物化学家约翰·维恩（John Vane,1927-2004），因为这个贡献，维恩获得了 1982 年的诺贝尔生理或医学奖。
那同样是没有揭示药物的作用机制，为什么是奥布莱恩就撬动了阿司匹林命运齿轮的转动，克雷文却只能被气死呢？
除了前面提及的克雷文的试验设计不够严谨之外，另一个重要的原因是奥布莱恩是著名的研究者，就职于科研机构，他的论文发表在赫赫有名的《柳叶刀》上，而克雷文只是一位籍籍无名的普通医生，哪有谁听说过《密西西比河谷医学期刊》这种小牌杂志呢？
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作者丨李清晨 哈尔滨 儿童医院 胸外科副主任医师
审核丨孙轶飞 河北医科大学医学教育史研究室主任
策划丨林林
责编丨林林
